글리니드계 대표성분 ‘레파글리니드(Repaglinide)’

수술전후, 중증 감염증 환자 투여 금지

허혈심질환자 투여 시 심근경색 발병 주의

간 효소 증가에 따른 간 기능 이상 반응



양약 부작용, 무엇이 문제인가? - 당뇨약 6



글리니드계 대표성분인 ‘레파글리니드(Repaglinide)’ 성분의 경구용 약은 단독요법인 경우 초회량으로 1회 0.5mg이 권장되며 1주 또는 2주간 단위의 적정과정을 통해 용량을 결정해야 한다.

다른 경구 혈당강하제를 복용하던 환자도 바로 이 성분의 약으로 바꿀 수 있는데 이러한 경우 초회량은 1회 1mg이 권장된다. 최고 1회 투여량은 4mg이며 환자의 식사법에 따라 1일 2회나 3회 또는 4회 식전에 투여한다. 다만 1일 총 투여량은 16mg을 초과해서는 안된다.



단독요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우 메트포르민 또는 티아졸리디딘디온계와 병용투여 할 수 있는데 초회 투여량 및 용량 조절은 단독요법과 동일하다.



저혈당증 발생으로 일시적 시각장애 초래 가능



레파글리니드 성분의 약은 다른 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 저혈당증을 유발할 수 있으며 메트포르민과의 병용투여는 저혈당증의 위험을 증가시킨다. 만약 병용 투여 시에도 고혈당증이 지속되면 경구용 혈당 강하제로는 더 이상 혈당을 적절히 조절할 수 없는 것으로 보고 인슐린을 투여해야 한다. 저혈당증은 열, 외상, 감염 또는 수술과 같은 스트레스를 받을 때 일어날 수 있다.



레파글리니드 성분의 약을 투여하지 말아야 하는 환자군으로는 △이 성분에 과민반응이 있는 환자 △인슐린 의존성(제1형) 당뇨병 환자, C-펩티드 음성 당뇨병 환자 △혼수를 동반하거나 동반하지 않는 당뇨성 케톤산증 환자 △임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부 △18세 이하의 소아 △중증 간기능장애 환자 △겜피브로질과 병용투여 △중증감염증, 수술전후, 중증의 외상이 있는 환자 등이다.



신중히 투여를 결정해야 하는 환자군은 △이 성분의 대사에 영향을 주는 약물(예 : CYP3A4 저해제 또는 유도제)을 투여 중인 환자 △간기능장애 환자(저혈당 우려) △중증 신기능장애 환자(저혈당 우려) △허혈심질환이 있는 환자(심근경색 발병 보고) △뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전(저혈당 우려) △설사, 구토 등의 위장장애가 있는 환자(저혈당 우려) △영양불량상태, 기아상태, 불규칙적인 식사섭취, 식사섭취량의 부족 또는 쇠약상태 (저혈당 우려) △격렬한 근육운동(저혈당 우려) △과도한 알코올 섭취자(저혈당 우려) △고령자 등이 있다.



레파글리니드 성분의 약을 복용한 후 발생할 수 있는 이상반응으로는 먼저 저혈당증이다. 이 증상은 경미하고 탄수화물의 섭취로 쉽게 조절되는데 중증인 경우에는 포도당 주사를 주입해야 한다.

혈당치의 변화는 일시적인 시각장애를 일으킬 수 있는데 특히 치료 초기에 두드러진다.



또 다른 경구용 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 복통, 설사, 구역, 구토와 변비가 나타날 수 있다.

간효소가 증가되기도 하는데 대부분의 경우 경미하고 일시적이지만 극소수에서 중증의 간기능 이상이 보고됐다.

가려움, 발진, 두드러기 같은 피부 과민 반응이 나타나기도 하는데 전신적인 과민반응 또는 혈관염과 같은 면역반응이 매우 드물게 발생할 수 있다. 가슴통증은 1.8%에서 발생했으며 다른 심혈관계 이상반응(고혈압, 비정상적 EKG, 심근경색, 부정맥, 심계항진)은 1 %이하였다.



통제된 대조임상시험에서 허혈을 포함하는 중증의 심혈관계 이상반응의 전체 발생율은 설포닐우레아계 약물(3%)보다 높은 4%로 나타났다. 1%미만의 이상반응으로 백혈구 감소 및 혈소판 감소가 관찰됐다.



이트라코나졸 항진균제는 혈장 농도 증가시켜



레파글리니드 성분 약의 혈당 강하작용을 증강시키는 약물로는 겜피브로질, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸. 트리메토프림, 다른 당뇨병치료제, MAO억제제, 비선택성 베타차단제, ACE억제제, 비스테로이드소염진통제(NSAID), 살리실산제, 옥트레오티드, 알코올, 설폰아미드, 시클로스포린, 클로람페니콜, 쿠마린, 프로베네시드 및 단백동화스테로이드제 등이 있다.



특히 CYP2C8 저해제인 겜피브로질과의 병용투여는 건강한 피험자에서 AUC는 8.1배, Cmax는 2.4배 증가시켰으며 반감기는 1.3시간에서 3.7시간으로 증가했다. 7시간째 혈장농도는 겜피브로질에 의해 28.6배로 증가한 만큼 겜피브로질의 병용투여는 금기해야 한다.

CYP2C8 저해제인 트리메토프림(160mg, 1일 2회 투여)과 레파글리니드 성분의 약(0.25mg의 단회투여)의 병용투여는 AUC, Cmax 및 반감기를 약간 증가시켰다(각각 1.6배, 1.4배, 1.2배).

레파글리니드 성분 약의 혈당 강하작용을 감소시키는 약물로는 경구용 피임제, 리팜피신, 바르비탈류, 카르바마제핀, 티아지드 및 다른 이뇨제, 페노티아진, 에스트로겐, 페니토인, 니코틴산, 이소니아지드, 코티코스테로이드제, 다나졸, 갑상샘호르몬제 및 교감신경흥분제 등이 있다.



병용투여시 세밀한 임상적인 관찰은 필수



또한 CYP3A4 및 CYP2C8에 의해 대사되기 때문에 CYP2C8 및 CYP3A4의 유도 및 저해하는 약물을 병용하는 환자는 주의가 필요하다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 케토코나졸, 이트라코나졸 및 에리트로마이신과 같은 항진균제는 혈장 농도를 증가시킬 수 있고, CYP2C8을 저해하는 것으로 알려진 트리메토프림, 겜피브로질 및 몬테루카스트와 같은 약물도 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.



CYP3A4 및 CYP2C8을 유도하는 약물로는 리팜핀, 바르비탈류 및 카르바마제핀이 있다. 강력한 CYP3A4와 CYP2C8 유도제인 리팜피신은 레파글리니드 성분 약의 대사에 대한 증강제와 저해제의 역할을 동시에 한다.

유기 음이온 전달 단백질(organic anion transporting protein, OATP1B1, 예 : 시클로스포린)을 저해하는 약물들은 혈장 농도를 증가시킬 수 있어 병용투여가 필요하다면 혈당을 주의 깊게 모니터링하고 임상적인 관찰이 세밀하게 이뤄져야 한다.



건강한 피험자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C8과 CYP3A4의 중등도 저해제인 데페라시록스(30mg/kg/day, 4일)와 레파글리니드(1회 투여, 0.5mg)를 병용 투여 시 레파글리니드의 전신 노출(AUC)을 대조군 대비 2.3배까지(90% CI[2.03~2.63]) 증가시켰고 Cmax는 1.6배(90% CI[1.42~1.84]) 증가했으며 약간의 유의한 혈당 감소를 나타냈다.

상호작용은 레파글리니드 0.5mg 보다 높은 용량에 대해서는 수립되지 않았으므로 데페라시록스와의 병용투여는 피해야 한다.

일반적으로 레파글리니드 성분의 약은 식사가 늦어지거나 거를 경우 복용하지 말아야 하며 식사 직전에 복용해야 한다.