DPP-4(디펩티딜펩티다제-4)억제제 대표성분 ‘시타글립틴(Sitagliptin)’

양약 부작용, 무엇이 문제인가? - 당뇨약8



신장으로 배설되는 만큼 신장기능 저하 주의

출혈성 또는 괴사성 췌장염 포함한 급성췌장염 보고



인프레틴을 분해하는 효소인 DPP-4를 억제해 고혈당을 조절하는 약물 DPP-4(디펩티딜펩티다제-4) 억제제는 췌장의 베타세포에서 인슐린의 분비를 증가시켜 혈당을 낮춘다.

혈당이 높을 때에는 인슐린의 분비를 자극, 혈당을 낮추지만 혈당이 어느 이하로 떨어지면 인슐린의 분비를 자극하지 않아 저혈당의 위험이 낮은 특징을 갖고 있다.



혈관부종, 박리성 피부질환 등 과민반응 나타나



DPP-4 억제제의 대표성분인 시타글립틴(Sitagliptin)을 주성분으로 하는 약은 단독요법으로 투여하거나 단독요법으로 충분한 혈당 조절이 어려운 경우 메트포르민과 병용투여할 수 있으며 설포닐우레아, 메트포르민, 치아졸리딘디온, 인슐린 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없거나 설포닐우레아 및 메트포르민 병용요법, 치아졸리딘디온 및 메트포르민 병용요법, 인슐린 및 메트포르민 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우에도 병용 사용 가능하다.

단독요법 또는 병용요법 시 식사와 관계없이 1일 1회 100mg(1일 최대용량 100mg)을 복용하면 된다.

다만 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여할 시에는 설포닐우레아 또는 인슐린 유발 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 감소를 고려해야 한다.



또 경증의 신장애환자(크레아티닌청소율 ≥50mL/min : 혈청크레아티닌으로서 대략 남성에서는 1.7mg/dL 이하 및 여성에서는 1.5mg/dL 이하에 해당함)는 용량조절이 필요하지 않지만 중등도의 신장애환자(크레아티닌청소율 ≥30, <50mL/min : 혈청크레아티닌으로서 대략 남성에서는 1.7초과 3.0mg/dL 이하 및 여성에서는 1.5초과 2.5mg/dL 이하에 해당함)에게는 1일 1회 50mg을 투여해야 한다.



이처럼 신기능에 따른 용량조절이 필요한 만큼 투여 전과 투여 후 주기적으로 신장기능의 평가가 권장되며 크레아티닌 청소율은 Cockcroft-Gault 식으로 예측할 수 있다.

특히 시타글립틴 성분의 약을 복용한 후 보고된 중증의 과민반응으로 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐스-존슨증후군을 포함한 박리성 피부질환을 꼽을 수 있는데 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생했으며 첫 용량 이후에 보고된 것도 있었다.



임부 대상 대조시험 결과없어 임부 사용 주의



시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적, 비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염도 보고된 바 있다.

따라서 △제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자 △이 성분에 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알려진 환자는 시타글립틴 성분의 약을 투여하지 말아야 한다.



또 이 성분의 약은 신장으로 배설되기 때문에 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 중등도~중증 및 말기신장애(ESRD)환자는 저용량이 권장된다.

약물상호작용 연구에서 시타글립틴은 메트포르민, 로지글리타존, 글리벤클라미드, 심바스타틴, 와파린 및 경구피임제 약물의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으며 제2형 당뇨병환자에서 1일 2회 복용하는 메트포르민과의 병용투여도 약동학을 유의하게 변화시키지 않았다.



강력한 p-glycoprotein의 억제제인 사이클로스포린 600mg과 병용해 단회투여 시 시타글립틴의 AUC(29%)와 Cmax(68%)가 증가됐으나 시타글립틴의 약동학 변화는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 여겨지며 사이클로스포린 또는 다른 p-glycoprotein 억제제와 병용투여시 유의한 상호작용은 없을 것으로 예상된다.

디곡신과 시타글립틴 100mg을 10일간 병용투여 시 디곡신의 혈장 AUC(11%)와 Cmax(18%)가 약간 증가한 만큼 디곡신 투여 시 적절한 모니터링을 할 필요가 있지만 용량조절은 필요치 않다.



동물대상 발암성 시험결과, 간암 발생 증가



임부를 대상으로 한 대조시험 결과가 없어 임부의 사용은 권장되지 않으며 랫드에서 유즙과 혈장에 4:1의 비율로 분비되는 것으로 보고되었으므로 수유부에 투여하지 말아야 한다.

시타글립틴 성분은 대체로 신장으로 배설되는데 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 고령자에서의 용량 선정 시 주의해야 하며 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능을 평가하는 것이 좋다.



암수 랫드에 시타글립틴 50, 150, 500mg/kg/day의 용량으로 2년간 발암성시험을 수행한 결과 암수 모두에서 복합 간 선종/암종(Combined liver adenoma/carcinoma) 발생이 증가했다.



암컷에서는 500mg/kg에서 간암의 발생이 증가했는데 이 용량은 AUC 비교를 근거로 할 때 인체최대권장용량(MRHD)인 100mg/day의 거의 60배 정도의 노출량이다.



간의 종양은 150mg/kg에서 관찰되지 않았고, 이 용량은 인체최대 권장용량의 거의 20배에 해당하는 용량이다.

시타글립틴은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, CHO세포를 이용한 체외염색체이상시험 및 체외세포유전학분석, 랫트 간세포 체외염색체이상시험(in vitro alkaline elution assay) 및 마우스 조혈세포를 이용한 체내소핵시험과 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체이상유발도 나타나지 않았다.