유방암 일으키는 유전자 조절 메커니즘 규명

암 발생 원인 중 하나인 자식작용 저하 조절 후성유전학적 작동원리 밝혀







[한의신문=김대영 기자] 유방암에서 자식작용과 암 발생에 관여하는 유전자의 후성유전학적 조절 메커니즘이 국내 연구진에 의해 규명됐다.



암세포는 정상 세포와 달리 여러 유전자에 돌연변이가 일어나거나 비정상적인 유전자의 발현으로 세포의 생존과 성장은 빨라지고 세포의 사멸은 잘 일어나지 않도록 변형돼 있다.



돌연변이가 일어난 단백질이 제거되지 않고 쌓이는 이유로 알려진 것 중 하나가 암세포에서 자식작용(세포가 영양소 결핍에 반응하여 비정상 단백질 등 불필요하거나 기능을 제대로 하지 못하는 세포 성분을 분해하여 재사용하는 작용)이 억제돼 있다는 것이다.



유전자에는 돌연변이가 일어나지 않았더라도 단백질 발현량이 적절하지 않아 암세포가 될 수도 있는데, 예를 들면 종양억제인자(tumor suppressor)라고 불리는 단백질의 발현이 억제돼 있는 경우가 해당되며 유전자 자체가 변형 되지 않고 발현양만이 달라졌다는 의미에서 이러한 현상을 ‘후성유전학적 조절’이라 한다.



후성 유전학적 조절은 진핵세포의 DNA 복합체를 구성하고 있는 히스톤 단백질에 의해 결정되기도 하는데 히스톤의 변화에 따라 DNA 복합체를 풀어 유전자 발현을 할 것이냐 아니면 단단히 감아 놓아 발현을 하지 않을 것이냐가 결정된다.



EHMT2/G9a는 바로 히스톤에 메틸 그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여 주는 메틸화 효소로 이러한 히스톤의 메틸화는 유전자의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다.



그런데 유방암 세포에는 EHMT2/G9a가 많다.

황정진 울산의대 교수 연구팀은 이번 연구를 통해 EHMT2/G9a가 암세포에 과다하게 발현돼 있어 세포 자신의 불필요한 물질을 잡아먹는 자식작용을 하고 종양을 억제하는 유전자로 우리 몸에 유익한 베클린원(Beclin-1)의 발현을 저해한다는 사실을 밝혀낸 것이다.



연구팀은 유방암 세포주에 EHMT2/G9의 억제제인 BIX-01294를 처리한 경우와 처리하지 않은 경우의 자식작용 관련 유전자 발현 차이를 분석했다. 그 결과 베클린원의 발현이 억제돼 있었다. 베클린원 유전자 발현이 후성유전학적으로 조절되는 작용 원리인 EHMT2/G9a의 과발현이 정상세포에서 작용하는 베클린원의 양을 낮춰 비정상적인 암세포로 변형됐을 가능성을 처음으로 제시한 것. 이는 암세포에 베클린원의 발현량이 낮다는 것과 EHMT2/G9a 효소가 과활성화돼 있다는 기존 연구에서 한 걸음 나아간 것으로 볼 수 있다.



또한 유전자의 발현이 높아지려면 크로마틴에서 DNA가 풀어져야 하며 풀어진 DNA에 유전자 발현을 시작하라는 신호로 전사인자가 유전자에 붙어서 단백질을 만들기 시작하는데 암세포를 정상화하기 위한 방안으로 BIX-01294를 암세포 배양액에 넣어 처리하면 NF-κB라고 불리는 전사인자가 베클린원의 프로모터에 결합, 암세포에서 억제돼 있던 베클린원 유전자의 발현이 다시 유도되고 자식작용이 활성화돼 암세포의 성장을 억제한다는 사실을 발견했다.



이 결과는 미국(723명) 및 네덜란드(295명)의 실제 유방암 환자군 총 1,018명의 분석을 통해 EHMT2/G9a의 발현이 높고 베클린원이 억제돼 있는 환자는 좋지 못한 예후와 관련이 있다는 실제 임상결과가 뒷받침하고 있다.



이러한 기전은 유방암에만 국한된 것이 아니어서 향후 보다 다양한 암 종의 치료에 해당 메커니즘을 확대 적용할 수 있을 것으로 보인다.



황정진 교수는 “이번 연구는 암 발생 원인의 하나인 자식작용의 저하를 조절하는 후성유전학적 작동 원리를 밝힌 것”이라며 “폐암, 난소암, 대장암에서도 EHMT2/G9a의 발현이 높은데 추가 연구를 통해 유방암과 같은 동일한 결과가 발견된다면 보다 광범위한 암 치료를 위한 신약 및 항암제 개발과 암 발생을 조절하는데 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다.



이번 연구성과(논문명 : Inhibition of EHMT2/G9a epigenetically increases the transcription of Beclin-1 via an increase in ROS and activation of NF-kB )는 종양학 분야 권위 있는 국제 학술지인 ‘온코타겟(Oncotarget)’ 온라인판 5월 11일자에 게재됐다.



< 용어설명 >

전사인자 NF-κB: 유전자가 제 기능을 수행하려면 발현을 해야 하는데, 유전자 발현을 유도하는 직접적인 요소가 전사인자이며 NF-κB도 그러한 인자 중 하나로 세포 증식과정에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있음.



후성유전학 : DNA 염기서열 자체에는 변화가 없으나 세포가 분열되는 동안 DNA 염기의 부속 구조 또는 크로마틴의 변형을 통해 유전자의 발현 양상이 변해 표현형의 변화가 생기는데 이를 연구하는 학문.



EHMT2/G9a : 진핵 세포의 핵을 구성하는 DNA 복합체를 크로마틴이라 하며, 이 크로마틴은 DNA와 히스톤으로 구성돼 있음. 그 중 히스톤에 메틸 그룹을 한 개 또는 두 개를 붙여서 유전자의 발현을 억제하는 메틸화 효소를 일컬음.



히스톤 : 진핵세포의 핵을 구성하는 DNA 복합체를 크로마틴이라 하며, 이 크로마틴의 구성 요소 중 하나.



베클린원(Beclin-1) : 자식작용을 활성화하면서 동시에 종양을 억제하기도 하는 유전자 중 하나.