[편집자 주] 본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 ‘근거중심한의약 데이터베이스’ 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다. 김관일 경희대한방병원 폐장호흡내과 ◈KMCRIC 제목 코로나바이러스 감염증-19(Corona virus disease, COVID-19) 치료에 한·양방 병행 요법이 효과적인가? ◈서지사항 Liu M, Gao Y, Yuan Y, Yang K, Shi S, Zhang J, Tian J. Efficacy and Safety of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2020;158:104896. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104896. ◈연구설계 코로나 확진자를 대상으로 양약 단독 치료와 한약 양약 병행 치료를 비교한 환자-대조군 연구와 무작위 대조군 연구를 대상으로 수행한 체계적 문헌고찰 및 메타 분석 연구 ◈연구목적 COVID-19 환자에 있어 한약 병행 치료가 양약 단독 치료에 비해 유효성 및 안전성을 가지는지 평가하고 관련 근거를 마련하고자 함 ◈질환 및 연구대상 실험실 검사를 통해 코로나바이러스 감염을 진단받은 18세 이상의 성인 환자 ◈시험군중재 한약(중성약, 과립 등)을 양약과 함께 복용한 군 ◈대조군중재 양약 단독 복용군 ◈평가지표 1) 임상적 유효성(치료 반응, 치료율, 입원 일수 등) 2) 임상 증상(발열, 기침, 가래, 피로, 근육통 등) 3) 실험실 검사(lymphocyte percentage, WBC count, CRP, TNF-α 등) 4) 부작용(오심구토, 설사, 간 손상 등) ◈주요결과 1. 임상적 유효성에서는 한·양방 병행 치료군이 양약 단독 치료군보다 치료 반응, 치료율이 유의하게 높았으며, 중증도 비율, 입원 기간을 유의하게 감소시켰다. 2. 임상 증상에서는 한·양방 병행 치료군이 양약 단독 치료군보다 발열, 기침, 객담, 피로, 흉통 등의 증상을 유의하게 개선하였다. 근육통, 오심에서는 유의한 차이가 없었다. 3. lymphocyte percentage, IFN-α 수치는 한·양방 병행 치료군이 양약 단독 치료군에 비해 유의하게 개선되었다. 다만 CRP나 WBC count에서는 유의한 차이를 보이지 못하였다. 4. 한·양방 병행 치료군과 양약 단독 치료군에서 나타난 부작용은 오심구토, 설사, 간 손상 등이 있었으며 두 군 간 유의한 차이는 나타나지 않았다. ◈저자결론 리뷰 결과, COVID-19 치료에 있어 한양뱡 병행 치료가 양약 단독 치료에 비해 보다 효과적이고 부작용은 없는 것으로 나타났다. 다만 포함된 논문의 수가 적고, 논문의 질이 낮아 한·양방 병행 치료의 근거를 보다 확고하게 마련하기 위해서는 향후 질 높은 RCT 연구가 시행되어야 한다. ◈KMCRIC 비평 코로나바이러스 감염증–19(COVID-19)는 2019년 12월 중국 우한에서 시작되어 전 세계적으로 유행하고 있는 중증 급성 호흡기 감염증으로 coronabiridae에 속하는 RNA 바이러스인 SARS-CoV-2 감염에 의한 질환이다. COVID-19 확진자 및 관련 사망자는 지속해서 증가하고 있으며 전염의 확산 추세가 쉽게 꺾이지 않아 COVID-19 관련 백신과 치료제 개발에 전 지구적인 관심이 집중되고 있다. 현재 사용되는 양약 요법은 항바이러스제를 이용한 항염 치료가 주가 되고 있으나, 아직 약물 요법에 대한 근거는 미비한 상황이다. 본 연구는 한·양방 병행 요법이 양약 단독 요법보다 COVID-19 치료에 더욱 유효하고 안전한가를 보기 위해 시행되었다. 선정/제외 결과 11개의 논문(4개의 무작위대조군 연구, 7개의 환자-대조군 연구), 총 982명의 환자가 포함되었고, 포함된 논문은 모두 중국에서 수행되었다. 체계적 고찰 및 메타 분석에서 한양방 병행 치료군은 임상적 유효성(clinical efficacy), 임상 증상 등에서 양약 단독 치료군보다 모두 유의하게 효과가 있었으며, 양약 단독 치료군보다 부작용 측면에서는 차이가 없는 것으로 나타났다. COVID-19 환자를 대상으로 한약 병행 요법이 가능한 국가가 과연 얼마나 될지를 생각해 보면, 포함된 논문의 지역적 편향성은 그다지 문제로 보이지 않으며, COVID-19라는 시대적 난제에 한·양방 병행 요법의 근거를 마련하기 위한 연구라는 점에서 본 연구의 의의가 크다고 하겠다. 그러나 본 논문의 연구 결과는 주의를 필요로 해서 받아들여야 한다. 가장 큰 문제는 본 메타 분석에 포함된 논문들의 이질성 부분이다. 선정 기준에 무작위대조군 연구와 환자-대조군 연구를 모두 포함한 점은 COVID-19 같은 급성 전염병 상황에서 무작위대조군 연구 시행이 어렵기 때문에 관련 논문을 가능한 많이 포함해서 결과를 분석하고자 한 저자들의 의도를 충분히 이해하는 바이다. 그러나 무작위대조군 연구와 환자-대조군 연구의 두 이질적 디자인을 동시에 메타 분석에 포함한 것은 문제가 있어 보인다. 동일 디자인 연구 내에서도 연구의 이질성 부분이 많이 보이므로, 하위그룹 분석을 통해 각 디자인 별로 분석하여 결과를 보여주는 것이 더욱 설득력이 있었을 것이다. 임상적 유효성의 치료율 평가에서 COVID-19 음성 평가에 관한 서술이 없는 부분도 아쉬운 점이다. 연구방법론의 낮은 질 문제, 무작위대조군 연구에서 맹검이나 할당 은폐, 대상자 탈락에 대한 보고 미비 등은 늘 지적되는 문제로 연구자들이 다시 한번 되새겼으면 하는 부분이다. 이런 문제점에도 불구하고, 본 리뷰는 중국에서 시행된 COVID-19에 대한 한·양방 병행 요법에 대해 알리는 계기가 될 것으로 보이며, 이를 바탕으로 더욱 질 높은 연구가 활발하게 수행되어 SARS 때와 마찬가지로 한약의 효과 및 활용 방안에 대한 근거가 구축되기를 기대해본다. KMCRIC 링크 https://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat=SR&access=S202008003

[편집자 주] 본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 ‘근거중심한의약 데이터베이스’ 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다. 김관일 경희대학교한방병원 폐장호흡내과 ◇KMCRIC 제목 연화청온(Lianghuaqingwen, LH)이 코로나바이러스 감염증-19(Corona virus disease, COVID-19) 치료에 효과적이고 안전한가? ◇서지사항 Liu M, Gao Y, Yuan Y, Yang K, Shi S, Tian J, Zhang J. Efficacy and safety of herbal medicine (Lianhuaqingwen) for treating COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Integr Med Res. 2021 Mar;10(1):100644. doi: 10.1016/j.imr.2020.100644. ◇연구설계 COVID-19 환자를 대상으로 연화청온 단독 혹은 양약과 병행 투여한 연구 (무작위 대조군, 비무작위 대조군, 환자-대조군, 코호트 연구, 단면 연구)를 포함하여 체계적 문헌고찰 및 메타 분석 수행 ◇연구목적 COVID-19 치료에 대한 연화청온의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 수행함. ◇질환 및 연구대상 (실험실 검사로 확진된)COVID-19 진단을 받은 환자 ◇시험군 중재 연화청온 단독 또는 양약 병행 ◇대조군 중재 대조군 기준 없이 모든 중재를 포함하였음. - 대부분 양약 대조군 ◇평가지표 1. 유효율 2. CT상 회복률 3. 악화율 4, 증상 회복률 5. 증상이 회복되는데 걸린 시간 6. 실험실 검사 7. 안전성(이상 반응) ◇주요결과 1. 포함된 RCT 연구(2편)의 경우 유효율 (RR=1.16, 95% CI: 1.04-1.30, P=0.01), CT상 회복률(RR=1.21, 95% CI: 1.02-1.43, P=0.03), 악화율(RR=0.59, 95% CI: 0.37-0.94, P=0.03)에서 연화청온과 양약을 병행한 군이 양약 단독 복용군에 비해 통계적으로 유의하게 나타났다. 2. 후향적 환자-대조군 연구의 경우, 양약 단독 대조군에 비해 연화청온을 병행한 군이 증상(발열, 기침, 가래, 호흡곤란)이 보다 빠르게 개선되었다. 3. 케이스 시리즈 연구의 경우 7일 이상 연화청온을 복용한 경우, 5일 복용보다 치료 유효율이 높아지는 것을 보고했다. 4. 안전성에 대해 보고한 4편의 논문 중 환자-대조군 연구 한편에서 연화청온 단독군보다 연화청온과 양약 병행군에서 간 기능 이상이 나타난 것으로 보고했다. ◇저자결론 연화청온은 COVID-19 증상 개선에 도움이 있는 것으로 보이며, 양약과 병행하면 COVID-19 환자의 임상적 치료율을 향상시킨다. 다만 양약과 병행하는 경우 안전성에 대한 근거는 미흡한 상황이다. 더 많은 데이터를 확보하여 본 연구의 업데이트가 이루어져야 할 것이다. ◇KMCRIC 비평 코로나바이러스 감염증-19(이하, COVID-19)는 SARS-CoV-2 감염(Coronaviridae에 속하는 RNA 바이러스)에 의한 호흡기 증후군으로 제1급 감염성 신종 감염병 증후군이다. 발열, 피로, 기침 등의 증상이 나타나며 호흡곤란 및 폐렴 등 경증에서 중증까지 다양한 호흡기 감염증이 나타날 수 있다. COVID-19에 대한 표준 치료는 확립되지 않았으며, 항바이러스제 및 증상 관리를 위한 치료들이 시행되고 있다. 본 연구에서는 인플루엔자 치료에 효과를 보인 연화청온 제제의 COVID-19 치료에 대한 유효성 및 안전성 근거를 확립하고자, COVID-19 환자를 대상으로 연화청온 제제를 단독 투여 혹은 양약과 병행한 무작위 대조군, 비무작위 대조군, 환자-대조군, 코호트, 단면 연구를 포함하여 리뷰 연구를 수행했다. 연화청온은 중국에서 개발된 제제로 연교, 금은화, 자마황, 초고행인, 석고, 판람근, 연마관중, 어성초, 광곽향, 대황, 홍경천, 박하뇌, 감초 등의 약재로 구성된다. 최종 포함된 논문은 3개의 무작위 대조군 연구, 3개의 후향적 환자-대조군 연구, 2개의 케이스 시리즈 연구였다. 이 중 2편의 무작위 대조군 연구가 디자인 및 평가 지표가 유사해 random-effect 모델을 이용한 메타 분석을 시행하였으며, 나머지 연구는 각 연구 디자인 별로 정성적으로 평가됐다. 본 연구의 강점이라면, PCR 검사 등의 실험실 검사로 확진 받은 환자들만 포함하는 엄격한 기준을 적용하여 대상자 선정에 객관성을 부여했고 각 연구 디자인별로 체계적으로 결과를 분석해 제시했다는 점이다. 무작위 대조군 2편의 연구 결과를 메타 분석한 결과 연화청온과 양약 병행 투여군의 COVID-19 치료에 대한 임상적 유의성도 확인할 수 있었다. 아쉬운 점이라면 최대한 많은 수의 연구를 포함하고자 대조군과 평가 지표를 특정하지 않은 채로 논문 선정이 진행되어, 포함된 연구의 이질성이 크다는 점이다. 차라리 핵심 질문을 정해놓고 그에 상응하는 PICO를 정하여 리뷰를 진행하거나, 아니면 최근의 스코핑 리뷰처럼 연화청온에 대한 리뷰를 상세히 제공하는 게 더 나은 연구 방법이 아니었을까 생각해 본다. ◇KMCRIC 링크 https://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat=SR&access=S202103001

[편집자 주] 본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 ‘근거중심한의약 데이터베이스’ 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다. 김관일 경희대한방병원 폐장호흡내과 ◇KMCRIC 제목 마황탕이 독감 증상을 완화시킬 수 있을까? ◇서지사항 Yoshino T, Arita R, Horiba Y, Watanabe K. The use of maoto(Ma-Huang-Tang), a traditional Japanese Kampo medicine, to alleviate flu symptoms: a systematic review and meta-analysis. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):68. doi: 10.1186/s12906-019-2474-z. ◇연구설계 마황탕 단독 복용군과 양약(Neuraminidase inhibitor) 단독 복용군 비교 또는 마황탕과 양약 (Neuraminidase inhibitor) 병용군과 양약(Neuraminidase inhibitor) 복용군을 비교한 무작위/비무작위 대조군 연구를 대상으로 수행한 체계적 고찰 및 메타 분석 연구 ◇연구목적 마황탕 복용이 독감 증상의 완화에 효과적이고 안전한지에 대한 근거를 모으고 평가 ◇질환 및 연구대상 항원 검사나 유전자 검사를 통해 독감으로 진단된 환자 ◇시험군중재 마황탕, 마황탕과 양약(Neuraminidase inhibitor, NAIs) ◇대조군중재 양약(Neuraminidase inhibitor,NAIs) ◇평가지표 일차 평가지표: 약 복용 시점부터 독감 증상(열, 두통, 피로, 근육통, 오한)이 관해되거나 바이러스가 검출되지 않는데 걸리는 시간 이차 평가지표: 1. 부작용 2. 합병증 또는 위험률 3. 병원 입원 ◇주요결과 <마황탕+NAIs vs NAIs> 1) 전반적 증상 개선 기간은 두 집단 간 유의한 차이가 나타나지 않음. 2) 마황탕+NAIs 군에서 열이 소실되는 기간이 유의하게 짧은 것으로 나타남. 1개의 RCT 연구: P<0.05, MD=-6h 4개의 비무작위 연구: p=0.0003, Weighted mean difference=-5.34h <마황탕 vs NAIs> 1) 전반적 증상 개선 기간은 두 집단 간 유의한 차이가 나타나지 않음 (1개의 RCT, 3개 비무작위 연구). 2) 열 소실 기간도 두 집단 간 차이가 나지 않음 (1개의 RCT, 8개의 비무작위 연구). 소아와 성인 하위집단 분석에서는 성인의 경우 마황탕 복용 군에서 열이 보다 빨리 소실되는 경향을 보였으며 (통계적으로는 유의하지 않음), 소아에서는 오히려 마황탕 복용 군에서 열이 오래 지속되는 경향을 보임. <안전성> 12개의 포함된 논문 중 8개의 논문에서 안전성 및 부작용 보고함. 경증이거나 부작용이 없는 것으로 보고됨. ◇저자결론 작은 샘플 사이즈 및 포함된 연구의 질로 인하여, 확정적인 결론을 내리는 것은 어려우나, 마황탕 단독 투여 또는 양약과의 병용 투여는 양약 단독 투여보다 발열 증상 지속 시간을 단축시키는 데 도움이 되는 것으로 보인다. 마황탕의 효과 및 안전성에 대한 근거를 위한 보다 잘 디자인된 무작위 대조군 연구가 진행되어야 한다. ◇KMCRIC 비평 인플루엔자는 ‘독감’으로 알려져 있으며, 인플루엔자 바이러스에 의해 유행성으로 나타나는 흔한 호흡기 질환이다. WHO에 의하면 전 세계적으로 매년 5~15% 인구가 인플루엔자에 이환되며, 29만에서 65만 명 정도가 인플루엔자로 사망한다고 한다. 인플루엔자는 크게 A, B, C형으로 분류되며 치료는 항바이러스 제제를 사용한다. 항바이러스제 중 M2 inhibitor인 amantadine 또는 rimantadine은 A형 인플루엔자 바이러스에 효과를 나타내는데 최근에는 amantadine 내성을 가진 환자가 많이 나타나, Neuraminidase inhibitor(NAI) 사용이 많아지고 있는 추세이다. 본 연구에서 양약 대조군으로 사용된 NAIs는 대표적으로 Oseltamivir(타미플루), Zanamivir, Peramivir 등이 있으며 A형, B형 인플루엔자에 항바이러스 효과가 있는 제제이다. 본 연구는 전통적으로 두통, 발열, 기침, 근육통, 관절통 등의 증상에 사용해온 마황탕이 독감의 증상을 효과적으로 경감시키는지 보기 위한 리뷰로 무작위 대조군과 비무작위 대조군 연구를 모두 포함하여 이루어졌다. 유행성 독감이 맹위를 떨치고 신종 바이러스들이 지속적으로 나오는 시기에 본 연구주제는 시의적절하다고 판단된다. 마황탕 제제약만으로 효능을 분석하여, 리뷰에 포함된 약이 단일 제약회사에서 개발된 약으로 구성되어 중재의 이질성은 나름 해소된 것으로 보인다. 그러나 무작위와 비무작위 연구를 모두 포함한 관계로(물론 무작위 연구만으로 리뷰하기엔 마황탕 제제의 독감에 대한 연구가 많지 않았을 것이다) 해석에는 주의가 필요할 것으로 판단된다. 선정/제외 절차를 통해 최종 무작위 대조군은 2개, 비무작위 대조군 연구가 10개 포함되었으며, 연구 디자인과 포함된 연령의 구성의 다양성으로 인해 무작위/비무작위, 연구 평가 결과 등으로 세분화하여 결과를 보여주고 이를 통해 마황탕의 해열 효과에 대해 긍정적인 평가를 도출하였다. 그러나, 앞서 말했듯이 비무작위 연구는 연구의 이질성이 크고 연구 결과가 비뚤릴 가능성이 있어 매우 조심스럽게 해석해야 하는 부분이 있는 게 사실이다. 비무작위군을 포함한 이유 및 해석을 할 때 저자들이 어떤 측면을 주의하며 분석하였는지에 대한 언급이 없는 것이 아쉽다. 비무작위 연구가 가지는 한계를 고려하면 메타 분석을 통한 통계적 수치로 결과를 설명하기보다 포함된 각 연구를 정성적으로 기술하는 것이 좋았을 것으로 보인다. 덧붙여 관련 연구가 비무작위로 이루어져야 했던 이유를 고민해보고 이를 바탕으로 향후 독감에 대한 한약의 효과를 연구할 때 어떤 디자인의 연구가 필요할 것인지에 대한 제언이 아쉽다. ◇KMCRIC 링크 https://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat =SR&access=S201903053