엉겅퀴, ‘다중표적 항암’ 효과 규명…암 증식·전이·치료저항성 억제

▲(왼쪽부터) 여태경 원장, 유화승·박소정 교수

[한의신문] 전통 한의학에서 염증·간질환 등에 활용돼 온 ‘대계(Cirsium japonicum·엉겅퀴)’가 암세포의 증식과 전이, 혈관신생을 억제하고, 세포사멸을 유도하는 한편 면역회피와 치료저항성에도 관여할 가능성이 제시됐다. 특히 대계의 주요 성분인 펙톨리나리제닌(pectolinarigenin)은 세포주기를 조절하고 항암제에 대한 감수성을 회복시키는 효과를, 루테올린(luteolin)은 세포사멸과 페롭토시스 유도, 전이 억제, 종양미세환경 조절 등에서 항암 가능성을 뒷받침하는 전임상 근거를 보였다.

오쿨리한방병원 여태경 원장과 대전대 대전한방병원 동서암센터 유화승 교수가 연구를 수행한 ‘Targeting Cancer Hallmarks with Cirsium japonicum: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential’라는 제하의 논문이 SCI급 국제학술지 ‘International Journal of Molecular Sciences(IJMS)’에 게재됐다. 연구에는 김경희 국민대 응용화학부 교수, 박소정 부산대한방병원 한방내과 교수도 참여했다.

◎ 대계, 암 ‘Hallmark’ 다중 경로 겨냥…종양 억제·면역반응 증가

연구팀은 기존 항암연구를 현대 종양학의 ‘Hallmarks of Cancer’ 체계에 따라 △암세포 증식 △성장억제 회피 △세포사멸 회피 △자가포식 △페롭토시스·산화환원 취약성 △종양촉진 염증 △침윤·전이 △혈관신생·저산소 △면역회피 △치료저항성 등으로 재분석했다.

또한 근거를 △대계 추출물·분획·직접 분리성분을 사용한 ‘식물 직접 근거’ △정제 화합물 또는 다른 식물에서 분리된 동일 성분을 활용한 ‘성분 기반 근거’ △일반 암 생물학을 뒷받침하는 ‘맥락적 기전 근거’로 구분, 정제 성분의 효과를 대계 자체의 효과로 확대 해석하지 않도록 했다.

대계 자체를 활용한 동물연구에서 항종양 효과가 확인됐다. S180 육종·H22 간암 종양을 이식한 생쥐에서 대계 총 플라본 분획(FLCJ)은 종양 성장을 억제하고 세포성·체액성 면역반응을 증가시켰으며, 개별 플라보노이드보다 높은 활성을 보였다. 메탄올·에탄올·물 추출물에서 분리한 펙톨리나린과 5,7-dihydroxy-6,4′-dimethoxyflavone도 △S180 종양 성장 억제 △H22 종양 보유 생쥐의 생존기간 연장 효과를 나타냈다. 대계 지상부에서 분리한 페닐프로파노이드 배당체는 △MCF-7 유방암 △U87 교모세포종 △HCT116 대장암 △A549 폐암 세포에서 낮은 마이크로몰 농도의 세포독성을 보였다.

◎ 펙톨리나리제닌, 세포주기·전이↓ 항암제 감수성↑

펙톨리나리제닌은 비인두암·폐암·유방암·간암·교모세포종·방광암 등에 걸쳐 △세포주기 정지 △미토콘드리아성 세포사멸 △자가포식 조절 △DNA 손상 △침윤·전이 억제 △항암제 감수성 증가 효과가 확인됐다.

교모세포종에서는 RRM2·CDK1의 자가포식성 분해를 촉진해 G2/M 세포주기 정지를 유도했으며, RRM2 과발현 시 성장억제가 부분적으로 되돌아가 기능적 의존성도 확인됐다. 피하종양과 뇌내 orthotopic 모델에서도 종양 억제 효과가 나타났다.

방광요로상피암에서는 △TOP2A 관련 DNA 손상 △p53 연계 G2/M 체크포인트 활성화 △후기 자가포식 흐름 변화 △젬시타빈(gemcitabine) 항암효과 증강이 나타났다. 유방암 전이모델에서는 △STAT3·MMP-2·MMP-9 감소 △TIMP2 증가 △CD8+ T세포의 종양 내 유입 증가 및 폐전이 억제가 확인됐다. 간세포암에서는 PI3K/AKT/mTOR·ERK 신호 억제, 비소세포폐암에서는 PTEN–PI3K/AKT 관련 악성 표현형 감소가 보고됐다.

◎ 루테올린 등 주요 성분, 암 핵심기전 ‘다중 표적’

성분별 작용기전에도 차이가 나타났다. 아피제닌은 △PI3K/AKT/mTOR 억제 △Nrf2 항산화 방어 억제 △보호성 자가포식 차단 △독소루비신 내성 간암의 약제 감수성 회복 △TRAIL·cisplatin·5-FU 감수성 증가 △GLUT1 관련 방사선 감수성 증강 효과를 보였다. ATG5 억제 또는 약리적 자가포식 차단 시에는 세포사멸이 증가했다.

루테올린은 △DR5 의존 세포사멸 △ER-stress·비정형 자가포식 △p53 의존 성장억제 △p38/ROS/caspase 기반 방사선 감수성 증가 △HO-1 관련 페롭토시스 △AhR–CXCR4–MMP 축 전이 억제 △VEGFR2·integrin β1 매개 혈관신생 억제 △IL-6/STAT3·TGF-β1 조절을 통한 M2형 대식세포 분극 억제 등 폭넓은 작용기전을 나타냈다.

신세포암에선 △철 축적 △glutathione 감소 △지질과산화 증가가 나타났으며, ferrostatin-1과 철 킬레이터 투여 시 세포사멸이 감소해 페롭토시스 의존성을 뒷받침했다.

아카세틴(acacetin)은 직접 표적 검증 근거가 확인됐다. 위암에서 DARTS·CETSA 분석을 통해 EGFR과의 상호작용 가능성이 나타났으며, EGFR agonist 처리 시 STAT3·ERK 억제가 일부 역전됐다. 비소세포폐암에선 p53–miR-34a 경로를 통한 △세포주기 정지 △세포사멸 △PD-L1 감소가, 만성림프구성백혈병에서는 정상 B세포보다 종양세포에서 선택적인 미토콘드리아 ROS 증가와 세포사멸이 나타났다.

리나린(linarin)은 교모세포종의 NF-κB/p65 억제와 대장암의 HIF-1α/PD-L1 억제를 통해 저산소 적응과 면역회피 조절 가능성을 보였다.

◎ 암 증식·세포사멸 조절 근거…항암·방사선 감작도 ‘Strong’

근거평가에서는 암세포 증식 억제와 세포사멸 조절이 가장 근거가 강한 영역으로 평가됐다. 증식 억제에는 EGFR·RRM2–CDK1·TOP2A·PI3K/AKT/mTOR·cyclin/CDK 축이, 세포사멸에는 DR5·M3 receptor·Bax/Bcl-2·caspase·mitochondrial ROS 등이 핵심 경로로 제시됐다.

치료저항성 분야에서도 △아피제닌의 독소루비신 내성 회복 △펙톨리나리제닌의 젬시타빈 효과 증강 △아피제닌·루테올린의 방사선 감수성 증가 등을 근거로 화학항암제 감작과 방사선 감작 모두 ‘Strong’ 수준으로 평가됐다.

◎ 전임상 넘어 정밀종양학으로…표준화·약동학·오가노이드가 열쇠

연구팀은 임상 적용을 위한 한계와 후속 연구 방향도 제시했다. 식물 추출물의 표준화·품질관리와 활성 성분의 약동학(Pharmacokinetics)·생체이용률 규명, 실제 인체 환경을 반영한 3차원 오가노이드 및 면역 적격 동물모델을 활용한 연구가 필요하다는 설명이다.

연구팀은 펙톨리나리제닌을 ‘advanced preclinical constituent candidate’, 아카세틴을 ‘target-oriented preclinical candidate’로 평가했으며, 후속 과제로는 △원료·추출물의 화학적 표준화 및 배치 간 일관성 확보 △정량 약동학·종양 내 노출량 규명 △직접 target engagement 및 유전자 rescue 검증 △환자 유래 오가노이드 △orthotopic·syngeneic·humanized 동물모델 △single-cell multiomics·spatial transcriptomics 활용 등을 제시했다. 

향후 분자아형·대사형·면역상태·치료력 등을 바이오마커로 활용해 대계 유래 성분과 병용치료를 선택하는 정밀종양학 전략으로 확장한다는 구상이다.

유화승 교수는 “이번 연구는 단일 타깃에 국한됐던 기존 암 치료의 한계를 넘어 한의약 소재인 대계의 다중 표적 조절능력을 현대 종양학의 관점에서 집대성했다는 데 의미가 있다”며 “향후 한의약 기반 표준화 항암신약 개발과 정밀종양학 임상 진입을 위한 기초자료로 활용될 것”이라고 설명했다.

여태경 원장은 “이번 연구는 임상 현장에서 관찰되는 한약의 효능을 분자생물학적 근거로 연결한 결과”라며 “난치성 암 환자의 삶의 질과 생존율 향상을 위해 기초의학과 임상을 잇는 중개연구를 이어가겠다”고 밝혔다.