한약재 ‘석산’ 유래 라이코닌서 항코로나바이러스 효능 ‘확인’

한국한의학연구원(원장 이진용·이하 한의학연) 감염질환 연구팀(연구책임자 권선오)이 세포 기반(Cell-based) 코로나바이러스 중합효소 저해제 고효율 스크리닝 플랫폼 자체 개발에 성공, 이를 활용해 천연물 유래 코로나바이러스 중합효소를 억제하는 효능 물질을 발굴했다고 밝혔다.

이번 연구성과는 국제 저명학술지 ‘Phytomedicine’(IF=5.340), ‘Biomedicines’(IF=6.081), ‘Journal of Clinical Medicine’(IF=4.242)에 게재됐다.

연구팀은 기존 기술(신약 개발에 필수적인 HTS 적용이 불가능)의 한계를 극복한 세포 기반 코로나바이러스 중합효소 활성도 측정 리포터 어세이(Reporter assay) 개발에 성공했고, 코로나바이러스 중합효소 저해제 후보물질 고효율 스크리닝(High Throughput Screening·HTS) 적용이 가능함을 입증했다. 이는 기존 무세포(Cell-free) 시스템과 비교해 세포 내 바이러스 유전체 복제환경에서 코로나바이러스 중합효소의 활성을 리포터 루시페라아제(Luciferase) 발현량으로 측정, 바이러스 유전체 자가복제를 억제하는 항바이러스 효능물질의 효력을 정량분석할 수 있다. 

이를 FDA 승인 COVID-19 치료제인 렘데시비르의 효력과 비교하면 임상성공 가능성이 높은 신·변종 코로나바이러스감염증 치료 후보물질 도출이 가능하다.

이와 함께 연구팀은 자체개발한 플랫폼을 활용해 한약재 ‘석산’(石蒜)에서 유래한 ‘라이코린’(Lycorine)이 비뉴클레오시드(non-nucleoside) 코로나바이러스 중합효소 저해제로 작용하는 것을 밝혔다. 외떡잎식물 백합목 수선과의 여러해살이풀인 ‘석산’은 명대(明代) 이시진의 ‘본초강목’에 수록된 한약재로 이뇨 작용을 돕고 해독하는 효능을 가진 것으로 알려져 있다.

연구팀은 라이코린의 코로나바이러스 중합효소 억제 효력을 측정함으로써 렘데시비르 대비 우수한 효능을 확인했다.

실제 MERS-CoV 중합효소 대상 실험(IC50=1.387μM, Remdesivir IC50=6.484μM)에서는 약 4.5배의 차이를 보였고, SARS-CoV-2 중합효소 (IC50=1.341μM, Remdesivir IC50=2.914μM) 대상 실험에서는 약 1.8배 더 우수한 결과를 확인했다.

라이코린은 신·변종 코로나바이러스인 MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2 세포감염 실험에서도 렘데시비르보다 우월한 광범위 항코로나바이러스 효력을 보였고, 이는 더 강력한 중합효소 저해 효능에 의한 것임을 알 수 있는 대목이다. 

또한 in silico docking assay를 활용해 측정된 SARS-CoV-2 중합효소와 라이코린의 결합력을 렘데시비르와 비교분석한 결과, 라이코린이 중합효소의 major pocket에 위치한 3종의 아미노산(Asp623, Asn691, Ser759)과 수소결합(hydrogen bond)을 형성함으로써 바이러스 RNA 복제를 저해하는데, 이 수소결합의  docking score가 -6.2 kcal/mol로 측정돼 렘데시비르(-4.7 kcal/mol)보다 강력한 결합력을 유지하는 것으로 확인됐다. 다만 이번 연구는 아직 비임상효력시험 수준까지 연구가 진행된 상태로 향후 임상시험 진입을 위한 독성시험 등 안전성 평가가 필요하다.

이와 관련 권선오 박사는 “이번 연구성과는 신·변종 코로나바이러스 RNA-의존성 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA Polymerase, RdRp)를 약물작용점으로 타겟하는 항바이러스 효능물질 고효율 스크리닝 플랫폼을 자체적으로 개발, COVID-19뿐 아니라 앞으로도 신·변종 바이러스 감염증 예방·치료 한의 임상기술 개발에 활용할 수 있는 연구인프라를 구축했다는 점에서 큰 의미가 있다”고 밝혔다.

이진용 원장도 “신·변종 코로나바이러스 감염증 임상에 활용 가능성이 큰 한의 치료제 후보물질의 잠재적 가치를 발굴할 수 있는 스크리닝 플랫폼을 구축해낸 모범사례”라며 “앞으로도 국민에게 필요한 연구를 수행하며 국민의 건강한 삶을 지키기 위한 노력을 다하겠다”고 말했다.

한편 이번 연구는 과학기술정보통신부 산하 한의학연 주요사업 및 국가과학기술연구회 융합연구사업의 지원을 받아 수행됐다.