암세포는 왜 살아남나…천연물·분자표적서 치료 가능성 찾는다

[한의신문] 암세포가 충분한 산소에도 포도당을 많이 소비하는 이유부터 천연물로 염증 유발 단백질을 차단해 파킨슨병의 진행을 억제하는 전략 등 질병의 발생 원인을 세포 수준에서 규명하고 새로운 치료법을 모색하기 위한 연구 성과가 제시됐다.

지난달 31일 가천대 글로벌캠퍼스에서 열린 ‘ISAMS 2026’에선 △암세포의 에너지 대사 △신경염증과 신경세포 손상 △단백질 인산화에 따른 세포 내 이동 △미토콘드리아 표적 약물전달 등 세포의 생존과 기능을 좌우하는 핵심 생물학적 현상을 규명하고, 이를 활용한 치료전략을 모색했다.

이날 ‘Emerging Molecular Targets and Therapeutic Strategies in Cellular Homeostasis’를 주제로 열린 세션3(좌장 이미현)에선 △Solving the Paradox of the Warburg Effect: Oxygen-Independent Stabilization of Hypoxia Inducible Factor-1 Alpha(서영준 서울대 약대 교수) △NLRP3 Inflammasome and Inflammatory Microenvironment(양갑식 가천대 한의대 교수) △Phosphorylation-Dependent Trafficking Switch of DRAM2 Regulates Autophagy and Melanoma Progression(이철중 박사·한국기초과학지원연구원) △Nanocarrier-Based Mitochondrial Drug Delivery for Enhanced Therapeutic Efficacy(조하나 순천향대 바이오의약과학과 교수)를 주제로 발표가 진행됐다.

◆ “산소 있어도 해당작용 지속”…암세포의 역설 풀다

서영준 교수는 산소가 존재해도 암세포가 해당작용(Glycolysis)에 의존하는 ‘워버그 효과(Warburg effect)’와 관련, 항산화 전사인자 NRF2에 의한 저산소유도인자 HIF-1α의 산소 비의존적 안정화 기전을 제시했다. 그는 “암세포는 산소가 존재하는데도 왜 에너지 효율이 낮은 해당작용에 의존하는가”라고 화두를 던지며 ATP 생산보다 NAD⁺ 확보와 이에 따른 △DNA 복제·뉴클레오타이드 대사 △세포 증식·생존 △유전체 안정성 유지에 주목했다. 젖산 역시 대사폐기물을 넘어 △종양 미세환경 산성화 △면역억제 △전이 촉진 △치료저항성에 관여하는 대사매개체로 설명했다.

정상 산소환경에서 HIF-1α는 PHD2 매개 수산화·VHL 결합·유비퀴틴화 과정을 거쳐 분해되지만, NRF2가 HIF-1α의 산소의존성 분해영역(ODD)에 결합해 PHD2 접근을 방해하면 분해가 억제되는 ‘가성저산소증(Pseudohypoxia)’이 유도된다.

간세포암 환자조직·세포주·화학적 간암 유도 생쥐모델 분석 결과 △종양조직 NRF2·HIF-1α·PCNA 발현 증가 △NRF2–HIF-1α 발현 상관(r=0.7278, p<0.0001, n=40) △NRF2 결손 생쥐의 간암 발생·증식 감소(p<0.001) △NRF2 억제 시 HIF-1α 단백질 감소(mRNA 변화 없음) △HIF-1α 유비퀴틴화·분해 증가가 확인됐다.

반면 HIF-1α 억제는 NRF2 발현에 영향을 주지 않아 단방향 조절 가능성을 뒷받침했다. 서 교수는 “NRF2가 HIF-1α를 안정화해 산소가 존재하는 환경에서도 해당작용을 지속시킨다”며 “가성저산소증 개념이 오랫동안 풀리지 않았던 워버그 효과의 수수께끼를 설명하는 단서가 될 수 있다”고 강조했다.

◆ 천연물로 염증복합체 차단…NLRP3 표적 파킨슨병 치료전략 제시

양갑식 가천대 한의대 교수는 선천면역의 핵심 염증복합체인 NLRP3 인플라마솜의 활성화 기전과 천연물 기반 억제전략을 소개하고, 통풍·파킨슨병 등 염증·신경퇴행성 질환의 치료 가능성을 제시했다. 양 교수는 “단백질 간 상호작용을 어떻게 조절할 것인가에서 연구를 시작했다”며 NLRP3–ASC 결합 차단을 통한 염증성 사이토카인 IL-1β 생성 억제를 핵심 전략으로 제시했다.

연구진은 천연물 6만2897종의 인실리코 스크리닝을 통해 △1차 후보 297종 △결합·약물적합성 평가 11종 △최종 β-카로틴을 도출했다. 후속 연구에서 △NLRP3 PYD 도메인 직접 결합(SPR) △H5·H6 소수성 결합부위(Ala69·Val72·Trp73·Tyr84·Glu91) 규명(X-ray 결정학) △핵심 잔기 변이 시 결합·억제활성 소실 등 표적 결합 특이성을 검증했다.

항염효과로는 △ATP·나이제리신·요산나트륨결정(MSU) 유도 대식세포의 caspase-1·IL-1β 활성 억제 △MSU 유발 생쥐 급성 통풍모델의 발 부종·염증 감소 △급성 통풍 환자 관절액 유래 세포의 염증반응 억제 등이 확인됐다.

양 교수는 “세포에서 확인한 작용이 실제 동물에서도 일어나는지, 나아가 환자에서도 확인되는지가 중요했다”고 강조했다.

이어 파킨슨병의 △α-시누클레인 축적 △미세아교세포 NLRP3 활성화 △IL-1β 분비·파이롭토시스 △도파민성 신경세포 손상으로 이어지는 신경염증 악순환을 설명하고, 레보도파의 증상조절 한계를 보완할 질병 진행 억제전략의 필요성을 제기했다.

NLRP3 억제제 MCC950의 전임상 효능과 독성에 따른 개발 한계를 소개하며, 인간 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 중뇌·선조체 오가노이드를 결합한 ‘어셈블로이드’ 구축계획도 밝혔다.

양 교수는 “사람에서 효과가 있는 치료가 동물에서도 동일하게 나타나는 것은 아니다”라며 “인간 신경회로를 재현해 신경염증과 치료 후 기능회복을 평가하는 모델을 개발하겠다”고 강조했다.

◆ “DRAM2 인산화가 흑색종 성장 좌우”…암세포 생존기전 규명

이철중 박사는 리소좀 막단백질 DRAM2의 인산화에 따른 세포 내 이동·자가포식 조절 및 흑색종 증식기전을 제시했다. 연구진은 근접표지(TurboID)·질량분석(LC-MS/MS)을 통해 DRAM2 결합단백질 RSK2(RPS6KA3)를 규명하고, △DRAM2 세린263(Ser263) 인산화 △AP-3 복합체 결합·리소좀 이동 △자가포식 활성화·흑색종 증식 촉진을 확인했다.

반면 Ser263을 알라닌으로 치환한 S263A 변이체에서는 △AP-3 결합 감소 △세포막 이동 △엑소좀 분비 증가 △자가포식 억제가 관찰됐다.

흑색종 세포·이종이식 모델에서도 △RSK2 억제제(BI-D1870) 처리 시 세포 성장·집락 형성 감소 △DRAM2 발현 억제 시 종양 성장 감소 △S263A 변이 시 자가포식·종양 형성 억제가 확인됐다. 환자 종양조직에서는 정상조직 대비 DRAM2 발현이 증가했다.

이 박사는 “RSK2에 의해 DRAM2의 세린263이 인산화되면 리소좀으로 이동해 자가포식 활성화에 기여하고, 이는 흑색종의 생존·증식에 관여한다”며 RSK2–DRAM2 신호축의 치료표적 가능성을 강조했다.

◆ “미토콘드리아 표적 약물전달”…나노전달체로 항암효과 높인다

조하나 교수는 암세포 미토콘드리아의 강한 음의 막전위(약 -220mV)와 나노입자의 소수성·양전하 특성을 활용한 표적 약물전달 기술 및 항암효율 개선 가능성을 제시했다. 연구진은 △트리페닐포스포늄(TPP)–폴리카프로락톤(PCL) 나노입자의 미토콘드리아 표적화 △소수성 변형 라이신(REPL-NG)의 엔도좀 탈출·미토콘드리아 이동 △글루타티온(GSH) 반응성 약물 방출 △용매별 미셀·폴리머좀 형성에 따른 세포소기관 선택성 변화를 확인했다.

특히 독소루비신(DOX) 탑재 REPL-NG의 대장암 이종이식 모델에서는 △혈중 순환·종양 축적 개선 △유리 DOX 200μg 대비 탑재 DOX 40μg 투여군의 종양 성장 억제효과 향상을 확인했다.

카르니틴·베타인 기반 나노입자에서도 △소수성 양이온 표면의 미토콘드리아 축적 증가 △종양조직 심부 침투 △종양 부피·중량 감소 등 전임상 효능이 관찰됐다. 조 교수는 “양이온 주변의 소수성 증가가 약물의 세포 내 위치를 핵에서 미토콘드리아로 전환할 수 있다”면서 나노입자의 표면구조·자기조립 조건을 활용한 정밀 항암 약물전달 가능성을 강조했다.