항암제로 인한 오심구토… 육군자탕의 효과는?

[편집자 주] 본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 '근거중심한의약 데이터베이스' 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다.

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◇KMCRIC 제목

항암제 유발 오심구토에 육군자탕은 얼마나 효과가 있을까?



◇서지사항

Harada T, Amano T, Ikari T, Takamura K, Ogi T, Fujikane T, Fujita Y, Taima K, Tanaka H, Sasaki T, Okumura S, Sugawara S, Yokouchi H, Yamada N, Morikawa N, Dosaka-Akita H, Isobe H, Nishimura M. Rikkunshito for Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Lung Cancer Patients: Results from 2 Prospective, Randomized Phase 2 Trials. Front Pharmacol. 2018 Jan 16;8:972. doi: 10.3389/fphar.2017.00972.



◇연구설계

무작위배정, 2그룹, 표준 치료 vs. 표준 치료+육군자탕 병행 연구



◇연구목적

육군자탕이 항암제로 인해 유발된 오심구토 증상에 기존 치료를 더욱 개선하는 효과를 보일 수 있을 것인가를 평가하기 위해 표준 치료 및 육군자탕 병행 시험군과 표준 치료 대조군의 디자인으로 항암 치료 이후 시기에 구토의 완전 관해 및 전 시기에 걸친 예방적 효과와 식이 섭취 가능 정도를 평가한다.



◇질환 및 연구대상

폐암으로 확진된 자 중 cisplatin based HEC (highly emetogenic chemotherapy) 혹은 carboplatin based MEC (moderately emetogenic chemotherapy)를 시행하며 혈액학적 지표가 심각하지 않은 사람 120명



◇시험군중재

1) 시험군

ASCO, NCCN, MASCC/ESMO 또는 JSCO 가이드라인에 해당하는 Antiemetic therapy에 추가로 육군자탕 2.5g을 경구로 1일 3회, 항암 투여일부터 7일간 투여



◇대조군중재

2) 대조군

ASCO, NCCN, MASCC/ESMO 또는 JSCO 가이드라인에 해당하는 Antiemetic therapy



◇평가지표

식이 일기 (구토 횟수, 오심 정도, 항암제 투여 후 120시간 동안의 구제 요법의 사용, 식이의 불량한 수준)와 100mm VAS를 통해 측정

1) 항암 치료 이후 시기 구토가 완전 관해된 정도 (구토 및 구제 요법 없음)

2) 전 시기에 걸친 예방적 효과

3) 급성, 지연성, 전체 시기의 전체 제어율

4) 항암 치료 이후 7일 동안의 식이 섭취

5) 안전성



◇주요결과

· 오심구토 완전 관해율은 HEC에서 시험군 67.9% vs. 대조군 62.1%로 목표한 80% 관해율에 도달하지 못 함.

· MEC에서는 83.3% vs. 84.4%로 목표율에 도달함.

· 육군자탕은 추가적인 오심구토 개선 효과를 보이지 못했음.

· 육군자탕은 급성기 및 지연기 구토 두 시기에서 모두 유의한 추가 개선 효과를 보이지 못함.

· 식이 섭취 정도도 HEC에서 시험군 89mm vs. 대조군 89mm, MEC에서 시험군 90mm vs. 대조군 91mm로 육군자탕은 식이 섭취 정도를 개선하지 못함.

· 육군자탕은 안전한 약으로 치료와 관련된 부작용은 없거나 적은 것으로 보임. 대개의 부작용 보고는 환자의 암 또는 항암 화학 요법 때문으로 여겨지며 변비, 설사, 딸꾹질 보고가 있었음.



◇저자결론

육군자탕은 복용에 부담이 없는 약이지만 폐암 환자들이 HEC나 MEC를 시행하는 상황에서 표준적인 항구토 치료의 효과를 뛰어넘는 추가 개선 효과 및 오심구토를 예방하는 효과를 보이지 못함. HEC 환자들의 항암제 유발 오심구토의 관리 정도를 개선하기 위한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료됨.



◇KMCRIC 비평

본 연구는 시험군과 대조군의 설정이 합리적이고 시험 방법과 효과의 분석에서 목표하는 결과 지표가 임상에 합치되며 결과에서도 신뢰도와 타당도가 높다고 여겨진다. 표적 치료제의 상용화 이후로 다소 줄어들긴 하였으나 폐암 환자에게 cisplatin 혹은 carboplatin을 기반으로 한 병행 요법은 아직도 중요한 위치를 차지하고 있으므로 연구의 임상적 가치 또한 높다.

이 연구에서는 육군자탕의 추가적인 복용이 항암제 유발 오심구토의 완전 관해율 (complete response rate)을 높이지 못한다는 결과를 보여주었다. 항암제 유발 오심구토가 아주 심하게 발생되는 항암제 (HEC, highly emetogenic chemotherapy)와 중증도로 발생되는 항암제 (MEC, moderately emetogenic chemotherapy) 모두에서 육군자탕의 추가 복용은 급성기 (acute phase, 0~24h)나 지연기 (delayed phase, >24~120h) 모두 구토나 오심의 완전한 관해 혹은 예방에 도움을 주지 못했다.

육군자탕을 이용한 기존의 예비 연구 [1]에서는 cisplatin 위주의 항암 치료를 받은 환자에게 육군자탕을 투여하였을 때 식욕 자극 호르몬인 ghrelin 수치가 감소되지 않았으며 그에 반해 육군자탕을 투여하지 않은 군에서는 ghrelin 수치가 감소하였다. 증상에서도 육군자탕을 투여하였을 때가 투여하지 않았을 때보다 식욕이나 식사량이 유의하게 증가하는 일치성을 보였으나 오심과 구토의 경우, 증상의 감소 경향은 보였지만 유의성은 나타나지 않았다.

본 연구의 평가 지표들은 항암 치료 시행 후 5일 동안에 나타나는 구토와 오심의 완전 관해로 설정하였다. 침 치료는 항암 요법 유발 오심구토의 완화 치료에 매우 높은 임상적 근거를 가지고 있으며 통합암치료임상진료지침의 권고사항에 포함되어 있다 [2]. 비뚤림 위험이 적고 임상 설계가 매우 잘 된 침 치료 연구에서는 항암제 유발 오심구토의 평가 지표를 구토의 회수 (episode of emesis)로 설정하였다 [3]. 본 연구에서는 시험군과 대조군을 포함하여 임상연구를 종료한 119명 중 118명이 급성기 구토가 없었고, 108명이 급성기 오심이 없었으며, 예방 측면에서도 113명에게 효과가 있었고, 전체 통제율 (control rate)에서 108명이 통제됨을 보고하고 있어 1명의 차이로 양군의 효과가 더하고 덜함이 보고되고 있다. 이는 대조군에 비하여 시험군의 우월성을 입증하기 어려운 연구 설계로 보인다. 따라서 유효성 차이를 잘 판단할 수 있는 임상적 평가 지표를 어떻게 설정하느냐에 따라 다른 결과를 보여줄 가능성이 있다.

구토의 성약 (聖藥)으로 불리는 생강 (生薑, ginger)은 항암 화학 요법과 병행하였을 때 급성기의 오심 증상을 감소하는 연구 결과를 보여 암 환자에게 선택적으로 권고되고 있다 [2,4,5]. 육군자탕은 생강을 포함하고 있지만 주로 상복부 증상과 식욕부진에 주된 효과를 보여주며 이는 다양한 선행 연구 결과들과도 일치한다 [6]. 임상적으로도 경험한 바이지만 한의학에서 위허구토 (胃虛嘔吐)에 적용되는 비화음 (比和飮)이 항암제 유발 오심구토에 좀 더 효과적인 결과를 보여주지 않을까 하는 개인적인 생각이 든다.



◇참고문헌

[1] Ohno T, Yanai M, Ando H, Toyomasu Y, Ogawa A, Morita H, Ogata K, Mochiki E, Asao T, Kuwano H. Rikkunshito, a traditional Japanese medicine, suppresses cisplatin-induced anorexia in humans. Clin Exp Gastroenterol. 2011;4:291-6. doi: 10.2147/CEG.S26297.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22235173



[2] Greenlee H, Balneaves LG, Carlson LE, Cohen M, Deng G, Hershman D, Mumber M, Perlmutter J, Seely D, Sen A, Zick SM, Tripathy D; Society for Integrative Oncology. Clinical practice guidelines on the use of integrative therapies as supportive care in patients treated for breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2014 Nov;2014(50):346-58. doi: 10.1093/jncimonographs/lgu041.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25749602



[3] Shen J, Wenger N, Glaspy J, Hays RD, Albert PS, Choi C, Shekelle PG. Electroacupuncture for control of myeloablative chemotherapy-induced emesis: A randomized controlled trial. JAMA. 2000 Dec 6;284(21):2755-61.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11105182



[4] Panahi Y, Saadat A, Sahebkar A, Hashemian F, Taghikhani M, Abolhasani E. Effect of ginger on acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: a pilot, randomized, open-label clinical trial. Integr Cancer Ther. 2012 Sep;11(3):204-11. doi: 10.1177/1534735411433201.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22313739



[5] Ryan JL, Heckler CE, Roscoe JA, Dakhil SR, Kirshner J, Flynn PJ, Hickok JT, Morrow GR. Ginger (Zingiber officinale) reduces acute chemotherapy-induced nausea: a URCC CCOP study of 576 patients. Support Care Cancer. 2012 Jul;20(7):1479-89. doi: 10.1007/s00520-011-1236-3.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21818642



[6] Saegusa Y, Hattori T, Nahata M, Yamada C, Takeda H. A New Strategy Using Rikkunshito to Treat Anorexia and Gastrointestinal Dysfunction. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:364260. doi: 10.1155/2015/364260.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26064162



◇KMCRIC 링크

http://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat=RCT&access=R201801074