시냅스 조절 핵심단백질 구조 및 작용 메커니즘 규명

뇌신경·뇌정신질환 치료제 개발 위한 기초지식 제공



[caption id="attachment_383159" align="aligncenter" width="615"] (위) 시냅스조절단백질 뉴롤리진(Neuroligin)과 MDGA1 결합체 분자구조 : 단백질결정학을 통해 두 단백질의 결합 및 기능에 중추적인 역할을 하는 핵심적인 부위를 도출할 수 있었음. (아래) 뉴롤리진/MDGA 와 뉴롤리진/뉴렉신 복합체의 결합부위 비교 : 뉴롤리진-2/MDGA1(Neuroligin-2/MDGA1)와 뉴롤리진-1/뉴렉신(Neuroligin-1/Neurexin1β) 결합부위가 부분적으로 중첩돼 이 부분을 통한 MDGA1와 뉴렉신(Neurexin1β)간의 결합경쟁 모델을 제시함.[/caption]



[한의신문=김대영 기자]뇌가 발달함에 따라 신경세포 사이에 흥분성 시냅스(excitatory synapse)와 억제성 시냅스(inhibitory synapse)가 만들어 지면서 신경전달이 효율적으로 일어나게 되는데 두 시냅스 간 균형이 깨질 경우 다양한 뇌정신 질환(강박증, 자폐증, 정신분열증, 조울증 등)이 발생한다.



뉴롤리진(Neuroligin)과 뉴렉신(Neurexin)은 가장 대표적인 시냅스 접착단백질로 상호작용을 통해 흥분성·억제성 시냅스 발달 및 기능 유지의 역할을 하는데 최근 MDGA1이라는 단백질이 억제성 시냅스에서 뉴롤리진-2에 결합, 뉴롤리진과 뉴렉신 둘 사이의 상호작용을 방해함으로써 억제성 시냅스 발달을 제어하는 인자로 주목을 받고 있다.



하지만 MDGA1의 구조와 어떻게 뉴롤리진과 뉴렉신 결합을 조절하는지에 대한 메커니즘은 밝혀지지 않았다.



그런데 최근 김호민 한국과학기술원 교수와 고재원 대구경북과학기술원 교수 연구팀이 최초로 MDGA1의 3차원 구조를 규명하고 시냅스 발달을 조절하는 메커니즘을 제시함으로써 초고령화 사회에서 큰 사회적 비용과 문제를 야기하고 있는 여러 신경 및 정신장애 질환의 원인 단백질을 분자적 수준에서 이해하고 더 나아가 뇌신경, 뇌정신질환 치료제 개발을 위한 기초지식을 제공해 주목된다.



6일 미래창조과학부에 따르면 연구팀은 단백질결정학 방법을 활용해 억제성 시냅스 발달에 관여하는 핵심 조절복합체(Neuroligin-2/MDGA1)의 3차원 구조를 규명하고 MDGA1 단백질의 기능적 핵심 부위를 발굴했을 뿐 아니라 후시냅스에 존재하는 MDGA1이 뉴렉신과 뉴롤리진-2 사이의 결합을 방해함으로써 억제성 시냅스 형성을 저해하는 분자메커니즘을 최초로 규명했다.



또 억제성 시냅스에서 MDGA1과 뉴렉신은 경쟁적으로 뉴롤리진-2와 결합을 할 수 있으나 뉴렉신 보다 더 강한 결합 친화도를 가진 MDGA1이 우선적으로 뉴롤리진-2와 결합, 뉴롤리진2/MDGA1 복합체를 만들어 뉴롤리진2/뉴렉신 결합을 방해함으로써 억제성 시냅스 발달을 조절하고 있음을 밝혀냈다.



또한 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스의 대표적인 시냅스 접착단백질인 뉴롤리진-1과 뉴롤리진-2에 대한 MDGA1의 선택적 결합을 이해하기 위해 생체외(in vitro)와 생체내(in vivo) 단백질 결합실험을 각각 수행했다.



그 결과 실험용 쥐의 뇌에서는 MDGA1이 억제성 시냅스에 존재하는 뉴롤리진-2에만 선택적으로 결합함으로써 억제성 시냅스 발달에 선택적으로 작동하는 것을 확인했다.



김호민 교수는 “이번 연구성과는 단백질 구조생물학과 신경생물학의 유기적인 협력 연구를 통하여 시냅스 발달 조절에 핵심적인 MDGA1의 구조와 작용 메커니즘을 규명했다는데 의미가 있다. 시냅스 단백질들의 기능 이상으로 나타나는 다양한 뇌정신질환의 발병 메커니즘을 폭넓게 이해하는 밑거름이 될 것이다. 향후 뇌신경·뇌정신질환 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 연구의 의의를 설명했다.



이번 연구결과(논문명 : Structural Insights into Modulation of Neurexin-Neuroligin Trans-synaptic Adhesion by MDGA1/Neuroligin-2 Complex)는 신경생물학 분야 국제학술지 뉴런(Neuron) 6월 21일자에 게재됐다.



<용어 설명>

· 시냅스접착단백질 : 신경세포 막에 존재하는 단백질이며, 초기 시냅스가 물리적으로 접합되도록 도우며 시냅스 신호전달이 원활하게 일어날 수 있도록 함.

· 뉴롤리진(Neuroligin) : 시냅스 후막에 존재하는 시냅스 접착단백질

· 뉴렉신(Neurexin) : 시냅스 전막에 존재하는 시냅스 접착단백질

· MDGA1(MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 1) : 시냅스 내 단백질로 시냅스후막에 있는 뉴롤리진-2와 결합해 뉴렉신과의 시냅스접착을 방해, 억제성 시냅스 발달을 선택적으로 저해함

· 흥분성 시냅스(excitatory synapse) : 다른 신경세포를 흥분시키는 물질을 방출하는 시냅스

· 억제성 시냅스(inhibitory synapse) : 다른 신경세포의 흥분을 억제하는 물질을 방출하는 시냅스

· 단백질결정학 : 순수하게 분리정제된 고농도의 단백질을 결정으로 만들고 여기에 X-선을 쬐어 회절패턴을 분석함으로써 단백질의 3차원 분자구조를 규명하는 생물리화학적 실험기법

· 후시냅스 : 전달신호를 받는 시냅스(전시냅스 : 전달신호를 주는 시냅스)