정상 산소에서도 진행되는 폐섬유화의 숨은 원인 첫 규명

[한의신문] 국내 연구진이 정상적인 산소 환경에서도 난치성 섬유화 질환이 진행되는 핵심 원인을 규명했다. 산소가 충분함에도 세포가 스스로를 ‘저산소 상태’로 오인하는 새로운 병태 현상을 확인한 것이다.

한의약연구원(원장 송민호)과 ㈜에이켐바이오(대표 조문제)는 이 같은 내용을 담은 ‘Oxidative hypoxia drives TGF-β1–induced fibrosis under normoxia’라는 제하의 연구논문을 산화·환원 생물학 분야의 저명한 국제 학술지 Redox Biology에 게재했다.

섬유화 질환은 폐·피부·간·신장 등 다양한 장기가 점차 굳어 기능을 상실하는 대표적인 난치병으로, 현재 치료 옵션이 제한적이고, 예후도 좋지 않다. 

특히 특발성 폐섬유화(IPF)는 질환의 진행을 근본적으로 차단하기 어려워 환자와 의료진 모두에게 오랜 한계로 지적돼 왔다.

연구진은 이번 연구에서 염증 반응 과정에서 생성되는 활성산소종(ROS)이 질환 악화의 핵심 역할을 한다는 점에 주목했다. ROS가 세포 내 산소 감지 스위치 역할을 하는 효소 PHD2를 손상시키면서 실제 산소 농도와 무관하게 저산소 유도 인자(HIF-1α)가 지속적으로 활성화되고, 이로 인해 섬유화가 가속화된다는 것.

논문에 따르면 정상 산소 조건(약 18%)에서도 TGF-β1 자극은 NADPH 산화효소 NOX2를 활성화하고 NOX4의 발현을 증가시켜 ROS 생성을 유도한다. 

생성된 ROS는 PHD2의 Fe²⁺ 보조인자를 산화시켜 HIF-1α의 분해를 저해하고, 결과적으로 섬유화 신호가 지속되는 자가 강화 고리를 형성한다.

연구팀은 이러한 새로운 병태를 ‘산화적 저산소(Oxidative Hypoxia)’로 명명했다. 

송민호 원장은 “이번 연구는 ‘산소는 충분한데 왜 숨 쉬기가 점점 힘들어질까’라는 오랜 임상적 의문을 분자 수준에서 설명한 성과로, 난치성 섬유화 질환의 병인 이해에 중요한 전환점을 제시했다”고 평했다.

연구진은 이 병태를 억제하기 위한 전략으로, PHD2에 결합해 활성산소를 제거하고, 효소 활성을 보존하는 소분자 후보물질 ‘ACF-2’를 합리적으로 설계·개발했다. 

그 결과 ACF-2는 시험관 내에서 섬유화 지표를 유의미하게 감소시켰으며, 생체 내 블레오마이신 유발 폐섬유화 모델에서도 기존 표준 치료제인 닌테다닙보다 우수한 항섬유화 효능을 보였다.

조문제 대표는 “ACF-2는 활성산소를 차단하고, 고장 난 산소 센서(PHD2)를 보호함으로써 섬유화가 시작되는 근본 원인을 억제하는 기전 기반 치료 전략”이라며 “전임상 단계에서 기존 치료제 대비 우수한 효능과 안전성을 확인했다”고 밝혔다.

송 원장은 “이번 성과는 기업과의 공동연구를 통해 난치성 질환의 핵심 병태 기전을 규명한 의미 있는 연구 사례”라며 “앞으로도 제주 천연물 자원 기반 공동연구를 확대해 그 성과가 고부가가치 바이오 산업으로 실질적으로 이어지도록 하겠다”고 밝혔다.

이번 연구는 난치성 섬유화 질환 치료의 새로운 표적과 기전 기반 치료 전략을 제시했다는 점에서 향후 임상 적용과 신약 개발로의 확장 가능성에 관심이 모이고 있다.