COVID-19에 대한 연화청온 캡슐의 부가적 효과는?

[편집자 주]  본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 ‘근거중심한의약 데이터베이스’ 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다.

최준용

부산대학교한방병원 한의약임상연구센터

KMCRIC 제목

COVID-19에 대한 연화청온(連花淸瘟) 캡슐의 부가적 효과- 2주만에 대상자 모집이 끝난 대규모 다기관 무작위 연구

서지사항

Hu K, Guan WJ, Bi Y, Zhang W, Li L, Zhang B, Liu Q, Song Y, Li X, Duan Z, Zheng Q, Yang Z, Liang J, Han M, Ruan L, Wu C, Zhang Y, Jia ZH, Zhong NS. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine. 2020;153242. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153242.

연구설계

다기관 open-label 무작위배정 임상시험(연화청온+usual care vs usual care)

연구목적

COVID-19 환자에 대한 연화청온의 부가적 치료에 대한 안전성과 유효성을 검증하기 위함

질환 및 연구대상

· 2020년 2월 2일부터 15일까지 중국 전역의 23개 병원에서 모집된 284명의 COVID-19로 확진된 환자들로 발열·기침·피로 증상이 있으면서 영상검사상 폐렴 소견이 있는 성인

· 제외 기준으로는 면역저하자나 중대한 호흡기질환, 전신질환, 순환기질환자 및 임신 수유자

시험군중재

COVID-19에 대한 일반 치료(산소요법, 항바이러스제, 대증치료) + 연화청온 (연교, 마황, 금은화, 판람근, 박하뇌, 관중, 석고, 광곽향, 장엽대황, 어성초, 감초, 행인) 4캡슐을 하루 3회 14일간 복용

대조군중재

COVID-19에 대한 일반 치료(산소요법, 항바이러스제, 대증치료)

평가지표

· 1차 평가 변수: 증상 회복된 case(발열·피로·기침이 완전히 사라진 상태)의 비율

-  발열 기준: 겨드랑이 체온 기준 37.3℃ 이상

-  피로·기침의 정도: 환자의 자발적 보고

· 2차 평가 변수: 전체 증상의 회복에 걸린 시간, 증상별 회복 비율과 회복 시간, 흉부 CT상 회복된 환자의 비율, 임상적으로 치료(clinical cure)된 환자의 비율, SARS-CoV-2 RNA assay 음전에 걸리는 시간 및 음전된 비율

주요 결과

· 1차 평가 변수

- 무작위배정 후 14일 차에 시험군(n=142)의 전체 증상 회복률은 91.5%, 대조군(n=142)의 전체 증상 회복률은 82.4%로 시험군에서 통계적으로 유의하게 회복률이 높았음(p=0.022).

· 2차 평가 변수

- 전체 증상 회복에 걸리는 시간: 시험군 7일 vs 대조군 10일(p<0.01)

- 개별 증상 회복에 걸리는 시간

☞ 발열: 시험군 2일 vs 대조군 3일(p=0.017)

☞ 피로: 시험군 3일 vs 대조군 6일(p<0.01)

☞ 기침: 시험군 7일 vs 대조군 10일(p<0.01)

☞ CT 호전율: 시험군 83.8% vs 대조군 64.1%(p<0.001)

☞ 임상적 치료 비율: 시험군 78.9% vs 대조군 66.2%(p<0.05)

☞ SARS-CoV2-RNA 음전율: 시험군 76.8% vs 대조군 71.1%(p=0.273)

☞ 중증 이환율: 시험군 2.1% vs 대조군 4.2%(p=0.247)

☞ 음전 기간 (중앙값): 시험군 11일 vs 대조군 12일(p=0.151)

저자 결론

연화청온 캡슐은 COVID-19에서 증상 회복률을 높이고 증상 회복에 걸리는 시간을 단축하며 흉부 영상상 이상 소견을 유의하게 호전시키는 효과가 있었다. 유효성·안전성의 관점에서 볼 때 연화청온 캡슐은 COVID-19 치료제로 고려할 수 있다. 추후 이중 맹검, 전향적 무작위대조군 임상시험을 통해 더 많은 환자를 대상으로 연화청온 캡슐의 효능을 전면적으로 평가하는 것이 필요하다.

KMCRIC 비평

COVID-19에 대한 특별한 치료제가 없는 상황에서 일반적인 신약 개발의 절차로 치료제를 개발하는 것이 어렵기 때문에 기존에 개발된 약 중에서 COVID-19에 활용하려는 많은 시도가 있다.

중국에서는 2020년 7월에 COVID-19의 예방·진단·치료·재활 관련 161개의 각종 중의약 임상연구가 등록되어 있으며, △예방 연구 12건 △치료 연구 114건 △재활(회복) 연구 23건 △변증 분형 연구 23건의 크고 작은 연구가 진행 중이다[1]. 또한 일본에서는 2020년 12월에 동양의학회 주관으로 COVID-19 관련 2개의 kampo 무작위대조군 임상연구가 진행 중인데 첫 번째, 예방 연구로는 6000명의 건강한 병원 종사자(7개 대학병원)를 보중익기탕군과 위약 대조군으로 무작위배정하여 COVID-19 PCR 검사상 양성 발생 건수를 outcome으로 평가하는 연구가 진행 중이며[2], 두 번째 치료 연구는 150명의 경증-중등증 환자에게 갈근탕 합 소시호가길경석고탕을 open label로 무작위배정하여 각종 증상이 하나 이상 좋아지는 것을 outcome으로 정하여 진행 중이다[3].

연화청온캡슐은 중국에서 시판 중인 중성약 제제로 연교, 금은화, 마황, 행인, 석고, 판람근, 관중, 어성초, 광곽향, 대황, 홍경천, 박하, 감초로 구성되어 2015년에 중국 약전에 등록되었다. 임상연구를 통해 감기·독감·COPD에 대한 효능이 보고된 바 있었다[4].

in vitro 실험에서 COVID-19에 대한 항바이러스 효능이 보고된 바 있으며[5], 후향적 임상 분석에서 COVID-19로 인한 폐렴 환자들에게 연화청온 치료를 부가적으로 한 그룹에서 발열, 기침, 가래, 숨참 등의 증상에서 유의한 효과가 보고되었다[6].

본 무작위대조군 임상연구에서 연화청온 캡슐은 비록 눈가림이 되지 않는 open lable 연구였지만 증상 회복 및 흉부 영상의 이상 소견을 유의하게 호전시킨 결과를 볼 때 COVID-19 환자에게 부가적인 한약제제 치료로서 추천할 수 있을 것으로 판단된다.

최근 발표된 연화청온의 COVID-19에 대한 체계적 문헌고찰에서도 본 연구를 포함한 3개의 무작위대조군 연구, 3개의 비무작위대조군 연구, 2개의 사례군 연구를 종합한 결과 연화청온 캡슐은 경증 및 중등증의 COVID-19 환자들에게 의과 치료와 결합하였을 때 더 효과적일 것으로 결론지었다[7]. 다만 바이러스 검사상 음전이 되는 비율이나 기간은 유의한 효과를 보이지 않은 점, 중증으로 이환되는 것을 유의하게 막지는 못하는 점 등에 주의해야 한다.

안전성 측면에서는 본 연구의 table 3에서 보듯이 시험군과 대조군에서 나타난 event 건수로 비교하고 있는데, abnormal liver function이나 renal dysfunction의 경우는 각 혈청 생화학 검사치의 연속 변수로 전체적인 수치의 동향을 알 수 없는 것이 한계로 보인다. 기본적으로 COVID-19로 인해 하기도 및 폐렴 증상이 오게 될 경우 중-서의 결합, 즉 의과-한의과의 협진 치료가 기본임을 반드시 주지하여야 할 것이다.

국내에서는 복잡한 상황에서 의과-한의과 협진에 의한 한의약 치료로 COVID-19 환자에게 직접 접근이 여의치 않은 관계로 치료를 위한 임상연구는 진행이 어려운 상황에서 일본의 예방 연구[2]를 참고하여 건강인들에게 한의약 치료를 통하여 COVID-19의 예방에 어떤 도움이 될 수 있는지를 관찰 연구 혹은 전향적 연구를 통하여 밝히는 것이 적절하다고 판단된다. 전국 보건소 등의 공공보건기관에서 보험제제를 장기 투여하여 COVID-19에 감염되지 않은 건강인 또는 기저 질환자들에게 어떤 효과가 있는지 건강보험 DB 등의 추적 관찰하는 등의 다양한 노력이 국가 방역정책에 한의약이 기여할 수 있도록 하는데 중요하다.

KMCRIC 링크   

https://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat=RCT&access=R202005045