소아의 급성 위장염에 프로바이오틱스는 효과적일까?

[편집자 주]  본란에서는 한의약융합연구정보센터(KMCRIC)의 ‘근거중심한의약 데이터베이스’ 논문 중 주목할 만한 임상논문을 소개한다.

이지홍

강동경희대학교한방병원

한방소아과 

◇KMCRIC 제목

소아의 급성 위장염에 프로바이오틱스(락토바실러스 람노서스 GG)는 효과적일까?

◇서지사항

Schnadower D, Tarr PI, Casper TC, Gorelick MH, Dean JM, O'Connell KJ, Mahajan P, Levine AC, Bhatt SR, Roskind CG, Powell EC, Rogers AJ, Vance C, Sapien RE, Olsen CS, Metheney M, Dickey VP, Hall-Moore C, Freedman SB. Lactobacillus rhamnosus GG versus Placebo for Acute Gastroenteritis in Children. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2002-14. doi: 10.1056/NEJMoa1802598.

◇연구설계

전향적, 무작위배정, 환자, 양육자, 임상의, 평가자 눈가림 비교임상연구

◇연구목적

급성 위장관염 치료에 프로바이오틱스의 효과에 대한 적절한 근거가 부족했으므로 소아 인구에서 임상적으로 유용하고 타당한 결과 지표를 평가하는 높은 질의 충분한 파워가 있는 무작위 대조군 연구로서 소비자와 임상의에게 지침을 제공하기 위함.

◇질환 및 연구대상

· 응급실에서 의료인으로부터 급성 위장관염 진단(7일 미만의 기간 동안 매일 수양성 대변 3회 이상, 구토가 있거나 없음)을 받은 3개월에서 4세 사이의 소아

· 소아나 소아의 양육자가 균혈증의 위험 요인이 있는 경우(면역 약화 상태, 이전 6개월간 전신 글루코코르티코이드 사용, 유치 카테터의 존재, 알려진 구조적 심장 질환, 등록 시 나이가 6개월 이하의 아이들에서 조산의 이력) 혹은 만성 위장 질환이 있는 경우(염증성 장 질환) 배제

· 또한 췌장염, 담즙성 구토, 혈변이 있는 경우 배제함. 락토바실러스 람노서스 GG 혹은 마이크로크리스탈린 셀룰로오스에 대해 알려진 알레르기가 있거나 에리트로마이신, 클린다마이신, 베타락탐 항생제에 대해 알려진 알레르기가 있는 경우 배제(이 제제는 락토바실러스 람노서스 GG로 유래된 침습성 감염을 치료하는 데에 필요할 수 있으므로)

◇시험군중재

· 락토바실러스 람노서스 GG의 1×10^10 집락 형성 단위(colony forming units) 경구 투여

· 매일 2회 5일간 복용

◇대조군중재

락토바실러스 람노서스 GG와 동일한 외양의 위약을 동일한 방법으로 경구 투여

◇평가지표

· 1차 평가 지표: 등록 이후 14일 내 수정된(modified) Vesikari 척도(점수 범위는 0~20점까지, 높은 점수가 더 심각한 질병을 나타냄)에서 총점 9점 이상의 질병 사건으로 정의되는 중등도 및 중증의 위장관염

· 2차 평가 지표: 설사와 구토의 기간과 빈도, 보육 기관 결석 기간, 가정 내 전염 비율(이전에 무증상이었던 가정 접촉자에게서 위장관염 증상의 발생으로 정의)

◇주요결과

· 971명 참가자 중 943명(97.1%)이 임상연구를 완료하였음.

· 시험군과 대조군 간에 설사 기간(중앙값, 시험군에서 49.7시간, 대조군 50.9시간, P=0.26), 구토 기간(중앙값, 양군에서 0시간, P=0.17), 보육 기간 결석(중앙값, 양군에서 2일, P=0.67), 가정 내 전염의 비율(시험군 10.6%, 대조군 14.1%, P=0.16)에서 의미 있는 차이가 없었다.

◇저자결론

5일간의 락토바실러스 람노서스 GG를 복용한 급성 위장관염의 학령 전기 소아들이 위약을 받은 아이들보다 더 나은 결과는 없었음.

◇KMCRIC 비평

급성 위장관염은 잠재적인 합병증을 유발하며, 전 세계적으로 5세 미만 소아의 2번째 사망 원인이다[1]. 연구가 진행된 미국이나 한국과 같은 나라에서는 급성 위장관염이 치명적이지는 않지만 성가신 질환이며, 응급실 내원과 입원의 주요한 원인이 된다[2]. 메타 분석 연구에서 프로바이오틱스는 숙주 면역 반응 조절을 포함한 여러 기전을 통해 소아 급성 위장관염의 결과를 개선시킨다고 제시하고 있지만[3,4], 포함된 연구들에서 방법론적 한계가 있었으며, 보행하는 아이들을 평가하는 연구는 많지 않았다[4,5]. 위장관염 치료에 프로바이오틱스의 효과에 대한 적절한 근거가 부족함에도 전 세계적으로 프로바이오틱스 사용이 증가하고 있기 때문에 신뢰할 수 있는 근거가 필요했다.

이 이중맹검 위약 대조군 연구에서 락토바실러스 람노서스 GG와 위약은 1차, 2차 평가 지표 모두에서 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 이 결과는 이전 메타 분석에서 포함되었던 더 작은 규모 연구와 차이[4,6]가 있는데, 위장관염 중증도의 여러 측면이 포함된 타당화된 합성 평가 지표를 사용했기 때문에 개별 증상에 기반하는 것과 차이가 있을 수 있다고 저자들은 해석하고 있다. 이 연구는 대규모의 무작위 대조군 연구였다는 점, 추적 조사에서 시험 제제를 경구 투여하는 5일 이후 증상이 호전되지 않는 경우 14일에 다시 조사하여 보다 증상이 길게 지속되는 소아들까지 조사했다는 점과 미국의 지리적으로 다양한 지역 인구를 대상으로 수행되었다는 장점이 있다.

다만 한계점으로 증상에 대해서 부모의 보고에 의존하였기 때문에 부정확한 회상이 배제되지 않았을 수 있다. 또한 보호자들이 시험약을 냉장 상태에 두도록 지시받았지만 약이 가정이나 이동 중에 온도의 극단에 노출되었을 수 있고 이것이 세균의 생존 능력에 영향을 미쳤을 수 있다. 저자들은 이것이 상업적인 프로바이오틱스 제품에서도 같은 한계로 나타난 바 있다고 설명하고 있다.

임상에서 소아들이 위장염, 변비, 만성 복통과 같은 소화기 문제뿐만 아니라 잦은 감기, 성장 부진, 질병 예방 등 여러 이유로 프로바이오틱스를 복용하고 있는 것을 종종 관찰하게 된다. 널리 활용되고 접근성이 좋은 만큼, 프로바이오틱스를 소아가 복용하였을 때 얻을 수 있는 실질적인 이득에 대해 위와 같은 연구 결과들이 참고 자료로 활용될 수 있을 것이다.

◇참고문헌

[1] World Health Organization. Diarrhoeal disease fact sheet. 2017.

https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/diarrhoeal-disease

[2] Freedman SB, Steiner MJ, Chan KJ. Oral ondansetron administration in emergency departments to children with gastroenteritis: an economic analysis. PLoS Med. 2010 Oct 12;7(10). pii: e1000350. doi: 10.1371/journal.pmed.1000350.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20967234/

[3] Feizizadeh S, Salehi-Abargouei A, Akbari V. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii for acute diarrhea. Pediatrics. 2014 Jul;134(1):e176-91. doi: 10.1542/peds.2013-3950.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24958586/

[4] Szajewska H, Skórka A, Ruszczyński M, Gieruszczak-Białek D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children--updated analysis of randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep;38(5):467-76. doi: 10.1111/apt.12403.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23841880/

[5] Schnadower D, Finkelstein Y, Freedman SB. Ondansetron and probiotics in the management of pediatric acute gastroenteritis in developed countries. Curr Opin Gastroenterol. 2015 Jan;31(1):1-6. doi: 10.1097/MOG.0000000000000132.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25333367/

[6] Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Nov 10;(11):CD003048. doi: 10.1002/14651858.CD003048.pub3.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21069673/

◇KMCRIC 링크

https://www.kmcric.com/database/ebm_result_detail?cat=RCT&access=R201811034